I programmi di screening con TAC spirale tendono a sovra-diagnosticare la malattia portando ad un numero elevato di interventi inutili in soggetti con noduli benigni.
Lo studio bioMILD si propone di testare il potere diagnostico e prognostico di un test basato sui livelli di microRNA nel plasma (MSC test) in combinazione con la TAC spirale su circa 4000 forti fumatori, in cui verrà indagata anche l’associazione con il fumo e la presenza di una patologia infiammatoria (COPD, fibrosi polmonare e PCR). L’MSC test, inoltre, verrà implementato con altri test per la determinazione del rischio individuale, che valuteranno:
2
Il profilo delle cellule immunosoppressorie periferiche
3
Il profilo mutazionale del DNA libero circolante nel plasma
1
I livelli in circolo di HGF e di un pannello di proteine della matrice extra-cellulare
pubblicazioni
Responsabili
Gabriella Sozzi
Ugo Pastorino
Presentazione del gruppo
L’Unità di Genomica Tumorale studia la patogenesi molecolare del cancro polmonare, una malattia che costituisce un problema sanitario importante in termini di morbidità e mortalità con stime di sopravvivenza a 5 anni intorno al 15% circa. Usando un approccio integrato che combina biologia cellulare e molecolare, biochimica e farmacologia, ci prefiggiamo di identificare nuovi meccanismi patogenetici nel cancro polmonare e nuove modalità di diagnosi precoce e di trattamento. Il programma di ricerca include l’analisi delle alterazioni (epi)genetiche, fenotipiche e studi funzionali volti alla delucidazione del contributo del tumore e del suo microambiente nel processo di cancerogenesi. Si articola in diverse linee di ricerca, di base e traslazionale, tra loro collegate al fine di affrontare in maniera integrata diversi aspetti che vanno a comporre la complessità del cancro polmonare. L’intento finale degli studi traslazionali è la messa a punto di test molecolari altamente sensibili e di possibile applicazione clinica che utilizzino un pannello di biomarcatori innovativi da implementare in studi clinici di screening e per la diagnosi, la prognosi e il monitoraggio clinico di pazienti con cancro polmonare. Nel settore dei biomarcatori circolanti abbiamo attivato progetti di ricerca produttivi e di successo in un’area quale lo screening del cancro polmonare, di alta rilevanza per il Sistema Sanitario Nazionale di tutte le Nazioni.
I nostri studi sono finanziati da AIRC (Investigator Grants e programma Speciale 5X1000 ), Ministero della salute e National Cancer Institute (USA).
I due GLs, Ugo Pastorino, chirurgo toracico con consolidata esperienza negli studi di screening del cancro polmonare e Gabriella Sozzi, genetista con una solida conoscenza della biologia, genetica e biomarcatori nel cancro polmonare, hanno esperienza complementare e collaboreranno nell’avanzamento del progetto. Basandosi sui risultati degli studi precedenti hanno lanciato un trial di screening prospettico su 4000 volontari, bioMILD, per testare la performance del classificatore di rischio a tre livelli MSC (alto, intermedio, basso) basato su 24 microRNA plasmatici in combinazione con low-dose computed tomography (LDCT). bioMILD è un trial di screening unico e primo nel suo genere, che combina un biomarcatore molecolare e uno radiologico e che raccoglie un numero elevatissimo di campioni biologici utili per validare un largo numero di differenti biomarcatori che potranno anche essere resi disponibili alla comunità scientifica per testare i marcatori più promettenti generati da altri studi.
Nei nostri studi precedenti abbiamo identificato un classificatore di rischio a 3 livelli (MSC High, H; Intermediate, I; Low, L) basato su 24 miRNAs plasmatici con potenziale predittivo, diagnostico e prognostico in soggetti arruolati in trials di screening per cancro polmonare con LDCT. Analisi di espressione di miRNAs (real-time e ibridazione in situ) nelle cellule, nel loro terreno condizionato e nei tessuti polmonari hanno rivelato un’origine stromale e immunitaria di diversi miRNAs componenti il classificatore supportando l’utilità dei biomarcatori generati dall’interazione dinamica tra cellule tumorali, microambiente e risposta immune dell’ ospite per la determinazione del rischio e la diagnosi precoce del cancro polmonare.
Ruolo nel progetto, programma sperimentale
L’eccellente performance clinica del test MSC nel contesto dei programmi di screening per cancro polmonare è già stata validata in due datasets di campioni raccolti prospetticamente e analizzati retrospettivamente. Dal momento che la fase finale di validazione di un biomarcatore è provarne l’utilità in studi prospettici nel 2013 abbiamo lanciato un trial di screening prospettico, bioMILD, su 4000 volontari per testare la performance del classificatore di rischio MSC in combinazione con LDCT. A gennaio 2016 abbiamo completato l’ arruolamento ed eseguito i tests MSC-LDCT al baseline in 4119 volontari. Dal momento che gli studi di screening necessitano di un prolungato follow-up per raggiungere un numero significativo di eventi, lo studio si estenderà fino a fine del 2018 raggiungendo così un follow up di 3 anni per tutti i soggetti arruolati. Inoltre AIRC ci ha supportato a estendere l’arruolamento nel progetto di altri 2000 volontari allo scopo di aumentare la potenza statistica dello studio. Arruoleremo dunque ulteriori 2000 volontari forti fumatori (≥ 30 p/y ) con livelli plasmatici di proteina C-reattiva (PCR)>2mg/L, che rappresentano un gruppo a più elevato rischio per cancro polmonare aumentando quindi del doppio il numero di casi attesi nello studio.
Durante il progetto utilizzeremo la combinazione di LDCT e MSC allo scopo di migliorare l’ efficacia dello screening. I principali end-points clinici sono: i) valutare la sensibilità/specificità/valore predittivo negativo (NPV)/ valore predittivo positivo (PPV)/ numero di falsi positivi di MSC e LDCT da soli o in combinazione ii) validare il valore prognostico di MSC in un contesto prospettico iii) valutare la modulazione del profilo di rischio MSC durante il follow up in associazione con LDCT iv) analizzare la relazione tra MSC, fumo, COPD, IPF e PCR plasmatica.
Inoltre siamo interessati a migliorare ed implementare il test MSC. Infatti è in corso nel presente progetto la validazione clinica completa di MSC come “companion diagnostic” in un trial clinico prospettico. Tuttavia, il valore clinico del test MSC è al momento limitato dal numero di fallimenti legati all’ emolisi del campione (10%-13%), al numero dei falsi positivi (test specificità ~80%) e dei falsi negativi (test sensibilità ~85%). In questo progetto colmeremo il gap per la completa validazione clinica mediante l’integrazione di ulteriori biomarcatori circolanti nel plasma dei soggetti arruolati in bioMILD.
Nel dettaglio effettueremo:
Staff
Gabriella Sozzi
Biologo, Responsabile Unità
Ugo Pastorino
Chirurgo Toracico, Responsabile Unità
Stefano Sestini
Chirurgo Toracico, Contrattista
Claudio Jacomelli
Informatico
Carla Verri
Biologo, Contrattista
Massimo Moro
Biologo, Contrattista
Orazio Fortunato
Biotecnologo Medico, Contrattista
Mattia Boeri
Biotecnologo Medico, Borsista senior Fondazione Pezcoller
Cristina Borzi
Biotecnologo Medico, Borsista junior
Davide Conte
Tecnico di Laboratorio
Mavis Mensah
Tecnico di Laboratorio
Alfonso Marchianò
Radiologo
Giovanni Leuzzi
Chirurgo Toracico
Paolo Girotti
Chirurgo Toracico
Barbara Sartorelli
Infermiera di Ricerca
Elena Bertocchi
Project/Data Manager
Cristina Zanini
Assistente Amministrativo
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il contributo Airc 5x1000
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